(Sem Título)

Página 1

* Pesquisa em neurociência,

Institutos Novartis para

BioMedical Research,

Basel CH 4055,

Suíça e

Departamento de

Farmacologia, Escola de

Farmácia, Universidade

College Cork, Irlanda

(a partir de janeiro de 2006).

‡ Seção comportamental

Ciência e Genética,

Laboratório de Integrativa

Neurociência, Nacional

Instituto de Abuso de Álcool

e Alcoolismo, Nacional

Institutos de Saúde,

Bethesda, Maryland

20892, EUA.

Correspondência para JFC

e-mails:

johncryan@hotmail.com;

holmesan@mail.nih.gov

doi: 10.1038 / nrd1825

ORGANISMOS MODELO

“No entanto, a diferença de mente entre o homem

e os animais superiores, por maiores que sejam, certamente é um dos

grau e não do tipo. Vimos que os sentidos

e intuições, as várias emoções e faculdades,

como amor, memória, atenção, curiosidade, imitação,

razão, etc., da qual o homem se orgulha, pode ser encontrada em

um incipiente, ou mesmo às vezes em um bem desenvolvido

condição, nos animais inferiores. ”

Charles Darwin, The Descent of Man , página 86 (1871).

A tese de Darwin, ao enfatizar que “a diferença

entre a mente do homem inferior e a do

animal mais alto é imenso ”, forneceu uma base

ideologia para o desenvolvimento da ciência moderna

campos da etologia e da psicologia comparada, nos quais

comportamento em animais é estudado para obter uma visão sobre o

processos neurais subjacentes ao comportamento em humanos. o

surgimento dessas duas disciplinas divergentes, campeão

ionizado por Lorenz (etologia) e Skinner (comparativo

psicologia), gerou múltiplas tentativas de desenvolver

modelos animais tratáveis do comportamento humano e,

subsequentemente, formas aberrantes de comportamento encontradas em

estados patológicos de doença neuropsiquiátrica. Coincidente

com esses avanços no estudo do comportamento animal,

o modelo médico tornou-se dominante na psiquiatria e

através deste modelo, o primeiro psicoterapêutico moderno

drogas, como lítio, clorpromazina, imipramina

e clordiazepóxido, surgiu (o modelo médico

considera a doença psiquiátrica como resultado de anormalidade

laços na função cerebral que podem ser identificados usando o

técnicas modernas de neurociência e com sucesso

tratados com medicamentos farmacológicos). Mas apesar

esses avanços, a psiquiatria como um campo provou ser

entre as disciplinas clínicas menos penetráveis para

dutivamente amalgamando o conhecimento da patologia humana

ogy com o comportamento animal para desenvolver satisfatório

modelos animais in vivo para avaliar novos tratamentos

abordagens. Aqui, descrevemos como o uso crescente

de camundongos geneticamente modificados na descoberta de drogas para outros

desordens destaca a necessidade urgente de desenvolvimentos

nesta área. Além disso, exploramos o uso atual de

modelos animais de depressão e transtornos de ansiedade, e

o escopo para o progresso futuro.

Doença afetiva: uma pandemia emergente

Depressão e transtornos de ansiedade representam alguns dos

os problemas de saúde mais comuns e proliferantes

em todo o mundo 1,2 . A Organização Mundial da Saúde prevê

que a depressão unipolar será a segunda mais prevalente

causa anterior de incapacidade induzida por doença até 2020 REF. 3 .

A SUBIDA DO MOUSE:

AVANÇOS NA MODELAGEM HUMANA

DEPRESSÃO E ANSIEDADE

John F. Cryan * e Andrew Holmes ‡

Resumo | A psiquiatria provou estar entre as disciplinas clínicas menos penetráveis para o

desenvolvimento de sistemas modelo in vivo satisfatórios para avaliação de novas abordagens de tratamento.

No entanto, os transtornos de humor e de ansiedade permanecem mal compreendidos e tratados de maneira inadequada.

Com a explosão no uso de camundongos geneticamente modificados, enormes esforços de pesquisa

tem sido focado no desenvolvimento de modelos de ratos de transtornos psiquiátricos. O sucesso disso

abordagem é amplamente dependente da utilidade dos modelos comportamentais de depressão disponíveis.

e comportamentos relacionados à ansiedade em ratos. Aqui, avaliamos o status atual da pesquisa sobre

desenvolver testes apropriados para avaliar tais comportamentos.

AVALIAÇÕES DA NATUREZA | DESCOBERTA DE DROGAS

VOLUME 4 | SETEMBRO DE 2005 | 775

AVALIAÇÕES

Página 2

Tabela 1 | Modelagem de sintomas de depressão * em camundongos

Sintoma

Como o sintoma pode ser modelado em camundongos?

Interesse acentuadamente reduzido ou

prazer nas atividades cotidianas

(anedonia)

Autoestimulação intracraniana reduzida, progressiva

proporção respondendo por recompensa positiva (por exemplo,

sacarose) e isolamento social

Grandes mudanças no apetite ou

ganho de peso

Perda anormal de peso corporal após exposição a

estressores crônicos

Insônia ou sono excessivo

Arquitetura anormal do sono (medido usando

eletroencefalogia)

Agitação psicomotora ou

lentidão de movimento

Dificuldade no manuseio e alterações em vários

medidas de atividade locomotora e motora

função

Fadiga ou perda de energia

Atividade reduzida na gaiola doméstica, esteira / corrida

atividade da roda, construção do ninho e vigília ativa

eletroencefalograma

Indecisão ou diminuída

capacidade de pensar ou se concentrar

Déficits na memória operacional e espacial e

atenção sustentada prejudicada

Dificuldade de desempenho, mesmo pequena

tarefas, levando a pobres

higiene

Má condição da pelagem durante estresse crônico leve

Pensamentos recorrentes de morte ou

suicídio

Não pode ser modelado

Sentimentos de inutilidade ou

culpa excessiva ou inadequada

Não pode ser modelado

* Sintomas usados no diagnóstico de depressão maior do Manual Diagnóstico e Estatístico-IV .

Dados publicados recentemente sugerem que a vida atual

prevalência de depressão é tão alta quanto 16,2% no adulto

população dos Estados Unidos, com um fardo financeiro

de US $ 80 bilhões por ano 4,5 . Da mesma forma, transtornos de ansiedade

são doenças médicas graves que afetam aproximadamente

19 milhões de adultos norte-americanos (de acordo com o

Estatísticas governamentais do Instituto Nacional de Saúde Mental;

veja mais informações). A carga sobre os sistemas de saúde

em todo o mundo da depressão e da ansiedade é difícil

exagerar. Indivíduos que sofrem desses transtornos

não são apenas confrontados com uma interrupção considerável em seus

bem-estar psicológico, mas são consideravelmente maiores

risco de várias doenças somáticas, como doenças cardíacas

e obesidade 6,7 . De forma alarmante, suicídio, que é invariavelmente

associado a distúrbios emocionais, é agora o terceiro

maior causa de morte entre jovens adultos no oeste

países 8 . Emoções anormais também são vistas com frequência

em outros diagnósticos neuropsiquiátricos e neurológicos,

variando da doença de Alzheimer ao abuso de substâncias,

e pode frequentemente precipitar sintomas nessas condições

ções 9 . Os tratamentos atuais para esta pandemia emergente de

depressão e transtornos de ansiedade são de eficácia limitada

em uma proporção considerável de pacientes, e estão associados

com uma carga de efeitos colaterais problemáticos que reduz

conformidade em muitos outros 1,10 .

Claramente, uma melhor compreensão do fisiopatologia

diagnóstico desses distúrbios e o desenvolvimento de novos,

melhores tratamentos terapêuticos preencheriam uma consideração

necessidade médica não atendida. No entanto, o custo da Fase II

e ensaios clínicos de Fase III em drogas farmacêuticas

o desenvolvimento é enorme e está crescendo anualmente 11 ,

com o custo do desenvolvimento de drogas para o sistema nervoso central

mais alto do que qualquer outra terapia importante

área 12 . Além disso, a psiquiatria está sobrecarregada, como em muitos

ensaios de doenças médicas, por uma alta resposta ao placebo 13 .

Como resultado, antes de embarcar em testes caros,

empresas farmacêuticas e agências de fomento à pesquisa

procuram cada vez mais a garantia de que qualquer

alvo é relevante para a doença. Então, há um crescimento

ênfase na primeira obtenção de provas de que um novo produto químico

entidade projetada para alterar a função de um alvo específico

fará isso de maneira previsível e segura. De central

importância para esta abordagem é a disponibilidade de

modelos animais pré-clínicos para avaliar o potencial

eficácia de novos farmacoterapêuticos.

Definindo depressão e ansiedade

Teorias sobre a fisiopatologia da depressão

foram apresentados desde o modelo de hipócrates de mel-

ancholia como excesso de bile negra. A medicina moderna

conceito de depressão como um estado distinto de doença emergiu

na segunda metade do século XIX com a

idéias do psiquiatra alemão Emil Kraepelin.

Considerando que teorias como a noção de depressão de Freud

como uma manifestação de raiva ou perda internalizada permanecem

abordagens contemporâneas e influentes para o diagnóstico

e o tratamento reconhece a depressão como uma doença do

sistema nervoso central 14 . No entanto, um dilema sério

para a pesquisa sobre a base neurobiológica da depressão

transtornos mentais e de ansiedade, bem como tentativas de modelar

essas condições em não humanos, é que o preciso

os mecanismos neurais envolvidos permanecem desconhecidos.

Com toda a probabilidade, a depressão é biológica e

um distúrbio geneticamente heterogêneo, com sintomas

manifestado no psicológico, comportamental e fisio-

nível lógico. No entanto, existem vários sintomas

que são vistos em uma parte substancial da depressão

pacientes TABELA 1 , e embora seja difícil determinar

se tais características são a causa raiz da doença ou

consequências de sofrer de depressão, eles fornecem

marcadores úteis para estudar a fisiopatologia da doença

facilidade 1,14–16 . Existem também várias ferramentas de diagnóstico que são

usado para identificar e avaliar a depressão. Esses incluem

o Manual de Diagnóstico e Estatística (DSM-IV) do

American Psychiatric Association 9 and the International

Classificação de Doenças (CID-10) da World Health

Organização 17 , bem como instrumentos de classificação, como o

Escala de Depressão de Hamilton.

A marca registrada dos transtornos de ansiedade é um "marcado,

medo persistente e excessivo ou irracional ” 9 que

é experimentado em um grau que interfere significativamente

com a vida cotidiana. Esses critérios são importantes para ter

em mente porque, ao contrário de um episódio depressivo, um transitório

a resposta de ansiedade ao perigo real é uma adaptação apropriada

resposta positiva em pacientes e não pacientes. Outro

diferença com a depressão é que a classificação DSM-IV

de ansiedade clínica distingue entre vários sub

transtornos de ansiedade, sendo o mais comum o geral

transtorno de ansiedade ized, transtorno do pânico (diagnosticado com

ou sem agorafobia), fobia específica, fobia social,

transtorno obsessivo-compulsivo e estresse pós-traumático

transtorno. Esses distúrbios são amplamente distintos de

um ao outro pela natureza do estímulo que provoca o

ansiedade TABLE 2 . Além disso, embora haja epidemias

comorbidade lógica entre subdistribuições de ansiedade, eles

776 | SETEMBRO DE 2005 | VOLUME 4

www.nature.com/reviews/drugdisc

AVALIAÇÕES

Página 3

Tabela 2 | Como os sintomas de transtornos de ansiedade * podem ser modelados em camundongos

Sintoma

Como o sintoma pode ser modelado em camundongos?

Evitar locais de onde a fuga pode ser difícil

(agorafobia)

Maior evitação de áreas expostas e bem iluminadas

Início súbito de medo intenso, muitas vezes com respiração

angústia e medo de 'ficar louco' (ataque de pânico)

Aumento da fuga de um predador

Ansiedade provocada por situações sociais, levando à evitação

comportamento (fobia social)

Baixa interação social com coespecífico desconhecido

A ansiedade provocada por um determinado objeto temido, levando a

comportamento de evitação (fobia específica)

Evitar sabor condicionado

Revivendo um evento traumático, levando a um aumento

excitação e evitação de estímulos associados ao evento

(transtorno de estresse pós-traumático)

Maior resposta de congelamento a condicionada pelo medo

sugestão ou contexto

Obsessões que provocam ansiedade e reduzem a ansiedade

compulsões (transtorno obsessivo-compulsivo)

Aumento de enterramento de mármore e limpeza excessiva

Dificuldade de concentração ou mente ficando em branco (generalizado

transtorno de ansiedade)

Atenção sustentada prejudicada

Perturbação do sono / insônia

Arquitetura anormal do sono (medido usando

eletroencefalogia)

Hiperexcitação autonômica (taquicardia, rubor, suor

e micção frequente)

Medição radiotelemétrica da frequência cardíaca

dinâmica durante a provocação de ansiedade, como

hipertermia induzida por estresse aumentada

Flashbacks de eventos traumáticos

Prejuízo na extinção da memória do medo

Viés cognitivo para pistas de ameaças ambíguas ou fracas

Maior condicionamento do medo à sugestão de ameaça parcial

Resposta de sobressalto aumentada, particularmente em ameaças

contextos

Maior resposta acústica de sobressalto e medo

resposta de sobressalto potenciada

Ansiedade de separação

Aumento de vocalizações ultrassônicas em filhotes

separado de sua mãe

Sensação de perder o controle ou enlouquecer durante um ataque de pânico

Não pode ser modelado

* Sintomas usados no diagnóstico de transtornos de ansiedade do Manual Diagnóstico e Estatístico-IV .

são, até certo ponto, responsivos diferencialmente a diferentes

classes de tratamentos com drogas ansiolíticas, sugerindo discreta

etiologias neurobiológicas e genéticas. Como em depres-

ção, os psiquiatras têm várias escalas de avaliação para quantificar

gravidade da ansiedade e monitorar o resultado do tratamento, pri-

marily a escala de avaliação de Hamilton para ansiedade e o

Escala de Impressão Clínica Global 18 .

Dada a complexidade e heterogeneidade da ansiedade

e depressão, tem havido pedidos crescentes de

o diagnóstico e tratamento de depressão e ansiedade

ety para se concentrar no comportamento individual, fisiológico

ou endpoints neuroquímicos, em vez de toda a

síndrome 19–21 . Essa atomização diagnóstica é

ceptualizado em termos genéticos pela noção de

endofenótipo - isto é, um traço hereditário que pro

fornece um marcador confiável para a doença em pacientes, ou

risco de doença em seus parentes. Endofenótipos podem

ser neuropsicológico, cognitivo, neurofisiológico

de natureza cal, neuroanatômica ou bioquímica 20 (ver

TABELAS 1,2 ). Essas características clínicas mais discretas potencializam

fornecer uma abordagem mais eficaz para identificar

os fundamentos genéticos e neurobiológicos de

doenças humanas e representam entidades mais tratáveis

para modelar em animais 20,21 .

Historicamente, depressão e transtornos de ansiedade

foram considerados como entidades clínicas separadas, pré-

predominantemente porque diferentes tratamentos com medicamentos

tem sido usado para tratar os distúrbios, geralmente tricíclicos

antidepressivos e benzodiazepínicos, respectivamente.

No entanto, clinicamente, há uma comorbidade considerável

entre os dois distúrbios 22 . Na verdade, já

como Aubrey Lewis na década de 1930, os autores postularam um

modelo contínuo de síndromes de ansiedade a leve,

depressão moderada e grave / psicótica 2 . o

questão de comorbidade tem implicações importantes para

o tratamento dessas condições, em que drogas que

são eficazes tanto na ansiedade quanto na depressão seriam

particularmente benéfico e econômico, e lá

tem sido mais foco no desenvolvimento de tais

drogas nos últimos anos 23 . Esta tendência é em grande parte resultado de

o sucesso do inibidor seletivo de recaptação de serotonina

tor (SSRI) classe de antidepressivos no tratamento de ambos

depressão e certos transtornos de ansiedade. Além do que, além do mais,

novos alvos terapêuticos, como aqueles que atuam em neu-

sistemas ropeptídicos, também se prevê que tenham eficácia

para ambos os tipos de transtornos 10 . No entanto, para o

propósito de clareza e comparabilidade com a atual

recomendações de aluguel do US Food and Drug

Administração e classificações atuais pelo

principais corpos psiquiátricos 9,17 , discutimos modelos de camundongos

de depressão e transtornos de ansiedade separadamente.

Por que o mouse?

Historicamente, a pesquisa em não humanos, principalmente

roedores, tem sido fundamental para os esforços de compreensão

os sistemas neurais que medeiam as emoções, como esses

AVALIAÇÕES DA NATUREZA | DESCOBERTA DE DROGAS

VOLUME 4 | SETEMBRO DE 2005 | 777

AVALIAÇÕES

Página 4

disfunção de sistemas sob condições patológicas

e como eles podem ser modulados terapeuticamente. Para

décadas, o rato foi a espécie de escolha na pré-clínica

pesquisa - em parte, porque os ratos têm um bom desempenho em muitos

das tarefas cognitivas e operantes que são os pilares

da farmacologia comportamental moderna. Além disso, o

tamanho e robustez do rato, em comparação com menores

roedores, como o mouse, auxilia na aplicação de

sive técnicas, como cateterismo e cânula

implantação e facilita o teste de toxicidade de novos

compostos. Porém, na última década, como em outras

disciplinas biomédicas, houve uma explosão nas

o uso de ratos em pesquisas neuropsiquiátricas. A chave

força motriz por trás dessa tendência tem sido o desenvolvimento

mentação e aplicação de novas tecnologias moleculares,

como o direcionamento de genes, que permite aos pesquisadores

projetar alterações genéticas precisas para estudar o sistema neural

com base no comportamento 24-26 (ver LINHA DO TEMPO ). Embora genético

modificações podem ser projetadas no rato e até mesmo

em mamíferos superiores, o camundongo é exclusivamente receptivo

a essas técnicas 27 . Os ratos também têm a prática e

vantagem econômica de ser relativamente fácil de criar

e casa em grande número. Como resultado, enquanto os ratos

certamente eram comumente usados em medicamentos comportamentais

pesquisa macológica antes da aplicação destes

técnicas, a proliferação de 'gene knockout', 'gene

ratos knockin 'e' transgênicos 'forçaram os pesquisadores a

rapidamente, e em alguns casos com relutância, abraçar o

mouse em seus programas de pesquisa. Dado este bur-

uso de geoning de camundongos mutantes em pesquisas neurocientíficas,

é um momento apropriado para reforçar a resposta ética

sibilidades dos pesquisadores que usam modelos animais. O prin-

princípio dos 'três Rs' de reduzir (o número de animais

usado), refinar (experimentos para minimizar o sofrimento) e

substituir (com técnicas não animais sempre que pos-

sible) deve orientar todas as pesquisas usando o mouse como um

modelo para entender o comportamento (para mais detalhes veja

Site da RDS fornecido em Mais informações).

Manipulando ratos

Até agora, cerca de 80 linhagens diferentes de mutantes foram

relatou ter fenótipos interpretados como anormais

comportamento 'relacionado à depressão' ou 'relacionado à ansiedade' 16,28–30 .

Em alguns casos, esses fenótipos eram previsíveis

do conhecimento existente sobre o papel do

gene / produto gênico no comportamento emocional e servido

para reforçar e refinar as hipóteses existentes sobre

a importância de certos sistemas na mediação destes

comportamentos. Por exemplo, o 'relacionado ao antidepressivo'

fenótipo encontrado no transportador de noradrenalina (NET)

mouse knockout se encaixa no perfil de efeito antidepressivo

cácia de drogas que antagonizam o NET 31 . No entanto, há

Linha do tempo | Marcos na ascensão do mouse

Charles Darwin publica

The Descent of Man .

Professora aposentada Abbie Lathrop

começa a criar ratos 'extravagantes' nela

fazenda em Granby, Massachusetts,

EUA. Esses ratos são os

antecedentes de muitos comumente

usado linhagens de camundongos consanguíneos.

William Castle, um dos pais

da genética moderna de camundongos, abre

a Bussey Institution em Harvard

University, Massachusetts, EUA,

e traz o mouse 'sofisticado' para

seu laboratório.

Usando um par de ratos pretos de

a fazenda Granby, Little desenvolve

as cepas C57BL e C57BR.

C57BL / 6J ('Black Six') irá

tornar-se o mais amplamente

linhagem consanguínea usada.

Burrhus Frederic Skinner

publica o comportamento de

Organismos , que descreve

condicionamento operante.

Konrad Z. Lorenz, Nikolaas

Tinbergen e Karl von Frisch

compartilhar o Prêmio Nobel em

Fisiologia ou Medicina para

seu trabalho em etologia.

Ivan Pavlov cunha o termo

'reflexo condicionado' e o campo

do medo nasce o condicionamento.

Clarence Cook Little começa a

desenvolver o primeiro camundongo consanguíneo

cepa, designada DBA para diluir,

marrom e não agouti.

Little funda o Laboratório Jackson, em

Bar Harbor, Maine, EUA, com base no

então a ideia radical de que os ratos são a chave para

compreender a base genética humana

desenvolvimento, doenças e distúrbios.

Hoje, o Laboratório Jackson é o principal

fonte de ratos para pesquisa.

O modelo de desamparo aprendido para

avaliação relacionada à depressão

comportamento, desenvolvido por Martin

Seligman e colegas dez anos

anteriormente, é aplicado a ratos por Hymie

Anisman e colegas.

A primeira imagem NMR é tirada de

um mouse, lançando a era

de imagens não invasivas.

Erwin Wagner e colegas

relatar que um coelho intacto

Gene β-globina introduzido em

o genoma do rato resultou em

a presença de proteína de coelho em

eritrócitos de camundongo.

Samuel Irwin publica seu

método clássico para

avaliando de forma abrangente

comportamento básico do mouse.

Roger D. Porsolt publica o forçado

teste de natação; hoje, é o mais amplamente

método usado para avaliar

ação antidepressiva em roedores.

Jon Gordon publica o primeiro

relatório de camundongos transgênicos gerados

injetando DNA no pró-núcleo

de embriões de camundongo de uma célula.

O teste de exploração claro / escuro para

avaliando o comportamento de ansiedade do rato

é descrito por Jacqueline Crawley

e Frederick Goodwin.

O mais elevado

teste de labirinto é o primeiro

descrito para detectar -

relacionado à ansiedade

comportamento em ratos.

1850s 1871 1900

1903

1908 1909

1921 1929

1938

1968 1973

1974

1977

1979

1980

1981

1982 1987

Experimentos de Mendel com camundongo

a cor da pelagem foi abortada à força

por seus superiores no Agostiniano

mosteiro em Brno, tcheco

República, e ele mudou para

estudar ervilhas em vez disso.

Richard Palmiter e colegas fundiram

o gene do hormônio de crescimento do rato para um camundongo

promotor de metalotioneína e inserido

isso como um transgene, obtendo altos níveis

da expressão do gene e ratos gigantes que

foi capa da Nature .

778 | SETEMBRO DE 2005 | VOLUME 4

www.nature.com/reviews/drugdisc

AVALIAÇÕES

Página 5

LOCUS DE TRAÇO QUANTITATIVO

ANÁLISE

Mapeando a localização de um

locus genômico e estimativa

a porcentagem de seu

contribuição (tamanho do efeito) para o

base genética de um específico

fenótipo comportamental que é

geneticamente complexo e

contínuo em uma população.

também são numerosos exemplos de anomalias fenotípicas

laços em camundongos knockout e transgênicos que potencialmente

revelar novos mecanismos que atendem à emoção. Tal

descobertas em camundongos mutantes são particularmente valiosas quando

abordagens mais tradicionais (por exemplo,

agonistas e antagonistas farmacológicos) para estudar

a função específica de um produto gênico é impraticável

cal. Por exemplo, a engenharia de ratos com vários

mutações no GABA A (ácido γ-aminobutírico tipo A)

receptor tem conduzido o desenvolvimento de novos ansiolíticos

que têm como alvo subunidades específicas do receptor com um

seu perfil de efeito colateral 32 . Outros casos recentes em questão são

o receptor metabotrópico de glutamato do grupo III mGluR7

nocaute 33 e nocaute do receptor de galanina GAL-R1

ratos 34 , os quais mostram alterações na ansiedade - ou

comportamentos relacionados à depressão e destacar estes

receptores como potenciais novos alvos terapêuticos.

Embora nesta revisão, por causa do espaço

tensões, nos referimos principalmente ao uso de ratos na

contexto da segmentação genética (abordagens genéticas reversas

- isto é, do gene para o fenótipo), outro benefício para

a pesquisa biomédica em camundongos tem sido a aplicação

de abordagens genéticas avançadas (fenótipo para gene).

Por exemplo, métodos originalmente desenvolvidos no modelo

organismos como Caenorhabditis elegans ou Drosophila

melanogaster que permitem a geração de

mutações, como captura de genes e produtos químicos

mutagênese, estão sendo aplicadas ao camundongo para estudar

comportamento 35–37 . ANÁLISE QUANTITATIVA DE LOCUS DO TRAÇO 38,39 é

outra abordagem promissora para mapear o

genes subjacentes à ansiedade 39,40 e relacionados à depressão 41,42

comportamentos em camundongos, particularmente quando um comportamento

o fenótipo pode ser avaliado de forma prática e confiável.

Na mesma linha, a observação de que altos níveis de

uma depressão 43 ou um comportamento 44 relacionado à ansiedade surgem naturais

rally em subpopulações de camundongos tem sido usado por vários

pesquisadores para reproduzir seletivamente esses fenótipos,

produzindo assim novos modelos genéticos.

Validade dos modelos de mouse

Um problema comum a todas as várias técnicas que usam

o mouse para estudar ansiedade e depressão é avaliação

da utilidade e validade dos modelos de camundongos 16,19,30,45,46 .

Desde o início, a advertência de Jacqueline Crawley não

para antropomorfizar comportamentos relacionados à emoção putativa

seus em ratos foram bem avaliados 26 . Vai sem

dizendo que os ratos não são simplesmente versões em miniatura de

seres humanos. Nunca podemos recapitular totalmente os humanos

depressão ou ansiedade no mouse e, de fato, não pode

saiba realmente se um rato está deprimido ou se sentindo

ansioso. Dadas as diferenças consideráveis no cérebro

anatomia entre humanos e ratos, particularmente o

córtex cerebral humano muito elaborado (FIG. 1) e

a capacidade resultante de processar psico-

conceitos lógicos, certos aspectos dos sintomas da doença

tologia, como baixa autoestima, ideação suicida ou

'medo de ficar louco', são impossíveis de modelar em ratos.

No entanto, o córtex cerebral não funciona

isoladamente - está intimamente interligado com

estruturas subcorticais que são bem conservadas em

espécies de mamíferos. Os cérebros dos vertebrados têm

uma organização estrutural comum, consistindo no

hemisférios cerebrais, diencéfalo, mesencéfalo, cer-

ebellum, ponte e medula 25,47 . Entre os mamíferos, e

frequentemente em outras classes de vertebrados, o neurônio

estruturas dentro dessas divisões e os circuitos que

interconectá-los têm semelhanças marcantes. Além disso

ção, existem muitos fatores fisiológicos e

respostas comportamentais que foram evolutivamente

conservado entre as espécies. Portanto, principalmente por meio

inferência, podemos estudar essas respostas para elucidar

comportamentos e os circuitos neurais e fatores genéticos

servindo-os como um meio de usar espécies inferiores para

compreender o comportamento humano e as doenças.

Trabalhando a partir dessa premissa, os pesquisadores têm

propôs critérios específicos para avaliar se um

procedimento experimental em um animal tem validade

como modelo de doença psiquiátrica. McKinney e

Bunney 48 sugere que os requisitos mínimos

para um modelo animal válido de depressão (embora o

critérios facilmente generalizam para transtornos de ansiedade e outros

doenças psiquiátricas) são que: é 'razoavelmente análogo'

ao distúrbio humano em suas manifestações ou sintomas

tomatologia; causa uma mudança de comportamento que pode ser

monitorado objetivamente; produz mudanças comportamentais

que são revertidos pelas mesmas modalidades de tratamento que

são eficazes em humanos; e é reproduzível entre

Simon Thompson e outros descrevem o

viabilidade de introdução de modificações direcionadas

na linha germinal de camundongo por homóloga

recombinação em células-tronco embrionárias.

Alcino Silva, Susumu Tonegawa e

colegas geram o primeiro gene

estudo de segmentação de longo prazo

potenciação e memória usando ratos

com uma mutação nula para α-cálcio /

proteína quinase dependente de calmodulina II.

O primeiro gene nocaute com um

fenótipo neuronal é descrito

(interrupção do int-1 murino

proto-oncogene, resultando em

anormalidades graves no mesencéfalo

e desenvolvimento cerebelar).

Uma das primeiras linhagens de camundongos com fenótipo de ansiedade

é gerado quando Mary Stenzel-Poore e colegas

criar ratos ansiosos por meio da superexpressão direcionada de

fator de liberação de corticotropina.

Usando uma nova abordagem de mutagênese química, Joseph

Takahashi mapeia um gene de rato, Clock , que é essencial

para comportamento circadiano. Isso abriu caminho para o

estabelecimento de outros projetos de mutagênese em larga escala.

Eric Kandel e colegas

gerar o primeiro prosencéfalo-

nocaute condicional específico.

O genoma do mouse com suporte público

Sequencing Consortium publica um rascunho do

genoma de camundongo na Natureza .

Beverley Davidson e colegas demonstram

a viabilidade de knockdown de gene local no

cérebro de camundongo adulto usando interferência de RNA.

Rene Hen e colegas usam um tecido específico,

estratégia de resgate condicional para mostrar que

expressão da 5-hidroxitriptamina (5-HT) 1A

receptor durante o desenvolvimento pós-natal inicial

ajuda a estabelecer um comportamento semelhante ao da ansiedade no adulto.

Estabelecimento do cérebro de Allen

Atlas anunciou. Este projeto

espera criar mais

mapa abrangente do

cérebro de camundongo no nível celular.

1989

1990

1992

1994

1995

1996

2002

2003

Uma das primeiras linhagens de camundongos com um

fenótipo relacionado à depressão é gerado

quando Florian Holsboer e seus colegas criam

camundongos com receptor de glicocorticoide prejudicado

função, que tem uma função relacionada à depressão

fenótipo cognitivo e neuroendócrino.

AVALIAÇÕES DA NATUREZA | DESCOBERTA DE DROGAS

VOLUME 4 | SETEMBRO DE 2005 | 779

AVALIAÇÕES

Página 6

Cérebro humano

Cérebro de rato

Frontal

lobo

Cerebral

córtex

Amígdala

Hipocampo

Temporal

lobo

Pons

Medula

oblongata

Thalamus

Cerebelo

Medula

oblongata

Hipocampo

Thalamus

Amígdala

Cerebral

córtex

Hipotálamo

Olfativo

lâmpada

Parietal

lobo

investigadores. Esses princípios fornecem um guia valioso

para modelar ansiedade e depressão ou endofenótipos

desses distúrbios no rato.

Modelos de rato de depressão

Estresse, enfrentamento e desamparo aprendido. Exposição a

trauma e estresse têm se mostrado um dos

principais fatores predisponentes para depressão maior e

a doença é frequentemente vista como uma manifestação de

capacidade de lidar com o estresse 49-51 . Portanto, muitos modelos

e testes para avaliar o comportamento relacionado à depressão em

roedores envolvem exposição a situações estressantes. Destes

procedimentos experimentais, o teste de natação forçada (FST)

(também conhecido como teste de Porsolt; um desespero comportamental

teste) é provavelmente o mais amplo e frequente

usado 16,30,52-54 (FIG. 2) . O FST é baseado na observação

ção que os roedores colocaram em um ambiente fechado (inevitável)

cilindro cheio de água morna irá inicialmente se envolver em

movimentos vigorosos orientados para a fuga, mas depois dentro

os minutos exibirão crises crescentes de imobilidade. UMA

tarefa relacionada, mas não sinônima, é a suspensão da cauda

teste de reação (TST), em que os ratos pendurados de cabeça para baixo por

sua cauda também exibe imobilidade passiva após minutos

de luta inútil, que surgiu em meados da década de 1980

REF. 55; FIG. 3 . Chave para a validade do FST e TST como

modelos de depressão é a descoberta de que a administração

de várias classes de antidepressivos clinicamente eficazes

tratamentos (farmacológicos e não farmacológicos

lógico) antes de qualquer teste fazer com que os ratos ativamente e

envolver-se persistentemente em comportamentos direcionados à fuga

por períodos de tempo mais longos do que após o tratamento do veículo

ment. Então, o FST e o TST ganharam enormes

popularidade como ensaios de triagem rápida para novos anti-

depressores 55,56 . De mais interesse, os testes foram

mostrou ser sensível a vários fatores que influenciam ou

são alterados pela depressão em humanos, incluindo genética

predisposição, exposição anterior ao estresse, mudanças em

ingestão de alimentos, alterações na arquitetura do sono e medicamentos

anedonia induzida por abstinência 55,56 . Nesta base, estes

testes também são freqüentemente usados como telas fenotípicas para

comportamentos relacionados à depressão em camundongos mutantes, com

diminui na imobilidade basal (em relação ao não mutante,

camundongos de controle de 'tipo selvagem') interpretado como um antidepressivo

fenótipo semelhante ao santo e, inversamente, aumento da imunidade

bilidade tomada como evidência de aumento relacionado à depressão

comportamento no mutante 16,57 .

Apesar de seu apelo, preocupações razoáveis

surgiu sobre a validade do FST e do TST como

modelos de depressão. Por exemplo, o FST e o TST

são sensíveis à administração aguda de antidepressivos,

enquanto o tratamento crônico é necessário para uma clínica completa

eficácia, sugerindo que eles podem não estar aproveitando

nas mesmas mudanças adaptativas de longo prazo na neuro-

circuitos finais que fundamentam os efeitos antidepressivos em

humanos. Dito isso, vários estudos recentes têm mostrado

efeitos dos antidepressivos nestes testes após

tratamento em doses muito mais baixas do que as necessárias para

induzem efeitos após tratamento de curto prazo 56,58 . Outro

questão muito discutida é o significado preciso de immo-

comportamento de mobilidade e sua relevância para a depressão (ver

REFS 16,56 para análise extensiva). Neste contexto, é

importante notar que a imobilidade nestes testes parece

ser o resultado de uma incapacidade ou relutância em manter

esforço em vez de uma hipoatividade generalizada. Está em

em si fornece uma correlação interessante com a clínica

observações de que pacientes deprimidos mostram pronunciada

deficiências psicomotoras, particularmente nesses testes

exigindo gasto sustentado de esforço 59 .

A ideia de incontrolabilidade estressante e pas-

respostas sivas versus ativas de enfrentamento ao estresse fornecem

a base conceitual de vários outros testes de roedores para

depressão. O modelo de desamparo aprendido origina

a partir da observação de que cães expostos repetidamente a

choques elétricos que eram inescapáveis e incontroláveis

trollable posteriormente não conseguiu fugir dos choques, mesmo

quando oferecido um meio de fuga 60 . No rato, que

até agora tem sido usado para a maioria dos desamparados

testes de qualidade realizados em roedores, déficits de escape

foi considerado reversível por antidepressivos 61 . Em

o lado negativo, apenas uma certa porcentagem de animais

desenvolvem comportamento de desamparo 61,62 e, naqueles que

sim, os déficits comportamentais persistem apenas por 2–3 dias 61 .

Curiosamente, embora o modelo tenha sido adaptado para uso

no mouse por Anisman e colegas no final

Década de 1970, houve uma escassez de estudos aplicando-o

a camundongos geneticamente modificados 62,63 .

Outro modelo baseado na exposição a repetidos, mas

Os estressores imprevisíveis são o estresse crônico leve (CMS)

modelo, cujo uso em ratos foi defendido por

Willner e colegas 64 . Este modelo envolve repetidos

exposição a estressores relativamente moderados, como umidade

roupa de cama, iluminação constante e privação de alimentos. o

O procedimento CMS induz vários comportamentos de longo prazo,

neuroquímico, neuroimune e neuroendócrino

alterações que se assemelham às observadas em pessoas deprimidas

pacientes, que são revertidos apenas por crônicos, mas não

Figura 1 | O cérebro humano e o cérebro do rato. Além de ter uma massa de cerca de 2.700

vezes maior do que o cérebro do camundongo (direita), são as dobras convolutas de uma extensa

córtex cerebral que distingue o cérebro humano (esquerdo) dos cérebros de espécies inferiores, como

o rato. O significado funcional potencial dessas diferenças de espécies para o emocional

regulamentação e as implicações para a modelagem de estados emocionais em ratos ainda não foram totalmente -

ficou. No entanto, é claro que muitas estruturas cerebrais envolvidas na regulação límbica da emoção,

como o hipocampo e a amígdala, são evolutivamente conservados do camundongo ao homem.

780 | SETEMBRO DE 2005 | VOLUME 4

www.nature.com/reviews/drugdisc

AVALIAÇÕES

Página 7

Imobilidade (tempo; s)

CGP56433A (mg kg –1 )

160

120

Imobilidade (tempo; s)

160

120

GABAB (2) + / +

GABAB (2) - / -

‡

Imobilidade (tempo; s)

160

120

GABAB (1) + / +

GABAB (1) - / -

uma

PROGRESSIVE RATIO SCHEDULE

Requer um aumento no operante

respondendo por recompensa até

um 'ponto de ruptura' é alcançado. o

o ponto de quebra determina o

quantidade máxima de esforço

feito para obter a recompensa

e, portanto, o nível do assunto

de motivação.

AUTO INTRACRANIAL

ESTIMULAÇÃO ICSS

Uma medida direta do cérebro

função de recompensa que funciona por

ratos pressionando a alavanca ou girando

uma roda para receber elétrica

autoestimulação intracraniana de

regiões do cérebro que são ativadas

por reforçadores naturais.

aguda, tratamento com um amplo espectro de antidepressivos

sants 64 . Embora o modelo CMS tenha sido prejudicado

por baixa confiabilidade interlaboratorial em estudos com ratos 16 ,

existem alguns relatórios recentes promissores de seu uso em

ratos 65-67 . A versão do mouse do modelo incorpora

avaliação da condição da pelagem do animal, que deteta

aumenta de acordo com os déficits induzidos pelo estresse no noivo

de forma reversível ao antidepressivo 65,66 . Esta

fenômeno foi considerado análogo ao

observação de que pacientes deprimidos executam até

as menores tarefas com grande esforço, muitas vezes levando a

higiene pessoal precária. Uma meta importante para o futuro

estudos, e de fato uma área em que várias pesquisas

grupos estão investindo muito esforço, é uma avaliação completa

avaliação da validade do modelo CMS do mouse em

vários laboratórios.

Abordagens alternativas para avaliar a depressão relacionada

comportamento. Anedonia, a perda de interesse em normalmente

atividades prazerosas e gratificantes são um sintoma central

de depressão e um endofenótipo potencialmente útil

para modelar anedonia relacionada à depressão em camundongos.

'Busca de prazer' em roedores pode ser avaliada por sim-

preferência por uma solução altamente palatável, como

sacarose, sobre a água 68 medindo a vontade de

trabalhar por uma comida ou bebida como recompensa sob uma RELAÇÃO PROGRESSIVA

ANEXO 69 , ou por meio de AUTOESTIMULAÇÃO INTRACRANIANA 70 .

Um trabalho recente mostrou que a retirada das drogas de

abuso, como anfetamina, produz déficits nesses

comportamentos relacionados à recompensa 71,72 . Anfetamina com-

a retirada também aumenta a imobilidade tanto no rato quanto

mouse FST e mouse TST, induz déficits de escape em

o modelo de desamparo aprendido do mouse e leva a

decréscimos na motivação sexual 71,72 . Dado estes

resultados convergentes, será importante avaliar

em seguida, se os efeitos da retirada da droga induzida

a anedonia é revertida por antidepressivos. No

a longo prazo, este paradigma poderia fornecer um novo

modelo para distúrbios emocionais vistos em drogas

abuso, com potencial para avaliar tratamentos para

depressão e recaída no uso de drogas. Isto é

especialmente importante dada a alta comorbidade

entre o abuso de substâncias e depressão, com o

prevalência de transtornos do humor sendo aproximadamente

cinco vezes maior em dependentes de drogas do que o

população geral 73 .

A remoção bilateral dos bulbos olfatórios de

roedores resulta em uma constelação complexa de comportamento

ioural, neuroquímico, neuroendócrino e neuro-

alterações imunológicas, muitas das quais são comparáveis

com mudanças vistas na depressão 74 . O mais consistente

mudança comportamental da bulectomia é uma hiperatividade

resposta em um novo aparelho de campo aberto bem iluminado,

que parece estar relacionado a aumentos na defesa

comportamento 74-76 . Esta hiperatividade é revertida por crônica,

mas não agudo, tratamento com antidepressivos em doses que

não compromete o desempenho no controle com lesão simulada

animais 74,76 . Animais bulbectomizados também apresentam altura

resposta acústica de sobressalto ao estresse, marcada defi-

citações em ritmos circadianos, déficits cognitivos, elevados

níveis de glicocorticóides circulantes e anedonia-

como comportamentos, como diminuição da preferência de sacarose

e comportamento sexual 74 . Várias linhas de evidência sugerem

a fim de que as sequelas comportamentais induzidas por bulbec-

tomos não são simplesmente uma consequência da perda do olfato

mas sim uma consequência da reorganização neuronal,

incluindo mudanças na força sináptica e / ou perda de

densidade da coluna em regiões límbicas subcorticais, como o

amígdala e hipocampo 74 . Um número crescente de

estudos começaram a usar esse modelo em camundongos 75 .

Os padrões de sono alterados são uma das marcas registradas

sintomas de depressão. Curiosamente, a privação de sono

em humanos é um dos poucos sintomas para os quais

tratamentos antidepressivos de ação rápida estão disponíveis e

muitos medicamentos antidepressivos afetam paradoxal

(movimento rápido dos olhos; REM) sono 77,78 . Mas ainda há

pouca pesquisa em roedores sobre o papel do sono na depressão

sion. Em um estudo recente, que apóia o potencial

utilidade de investigar os padrões de sono em ratos, ratos

que foram seletivamente criados para altos níveis de imobilidade

no TST mostrou sono mais leve e fragmentado

e diminuição da latência do sono REM, anormalidades que

assemelham-se aos observados em pacientes deprimidos 43 .

Outras pesquisas sobre sono e depressão relacionadas

comportamentos em ratos é uma direção interessante para

investigação futura.

Modelos de rato de ansiedade

Testes de abordagem-prevenção de conflitos com base exploratória.

Como observado anteriormente, o estado de ansiedade é normal, adaptativo

resposta ao perigo, e como tal é distinto de depressão

doença, que é por definição patológica. Trabalhando de

a suposição de que os mesmos sistemas neurobiológicos

Figura 2 | Usando o teste de natação forçada para avaliar o papel dos receptores GABA B em

comportamento relacionado à depressão. a | Quando os ratos são colocados em um cilindro inevitável de água,

eles ficam imóveis. Antidepressivos de diversas classes reduzem o tempo de imobilização.

b – d | Antagonismo farmacológico 180 ( b ) ou inativação genética 177 ( c , d ) de qualquer um dos dois

subunidades de receptor do receptor GABA B (ácido γ-aminobutírico) (GABA B (1) ou GABA B (2) ) induz

efeitos semelhantes aos antidepressivos. * P <0,01. ‡ P <0,001 versus controle relevante.

AVALIAÇÕES DA NATUREZA | DESCOBERTA DE DROGAS

VOLUME 4 | SETEMBRO DE 2005 | 781

AVALIAÇÕES

Página 8

Imobilidade (tempo; s)

250

200

150

100

Dbh +/–

Dbh - / -

d Paroxetina

‡

Imobilidade (tempo; s)

250

200

150

100

Dbh +/–

Dbh - / -

e Citalopram

Salina

5 mg kg -1

20 mg kg -1

Salina

5 mg kg -1

20 mg kg -1

Imobilidade (tempo; s)

250

200

150

100

Dbh +/–

Dbh - / -

b sertralina

uma

‡

Imobilidade (tempo; s)

250

200

150

100

Dbh +/–

Dbh - / -

c Fluoxetina

‡

Salina

20 mg kg -1

40 mg kg -1

Salina

20 mg kg -1

5 mg kg -1

40 mg kg -1

medeiam a ansiedade normal e anormal, muitos

modelos animais de transtornos de ansiedade têm, portanto,

conhecimento aproveitado do padrão comportamental natural

andorinhas de ratos e camundongos para desenvolver com base etológica

tarefas comportamentais 79 . Mais populares entre estes são os

tarefas exploratórias de 'abordagem-evitação' TABLE 2 . Muitos

dessas tarefas foram originalmente desenvolvidas e validadas

com base em sua capacidade de prever os efeitos da ansiedade

olíticos em ratos, e desde então foram adaptados para uso em

ratos. No entanto, os ratos não são pequenos ratos e deve ser

notou que os testes com ratos foram traduzidos em versões para mouse

com sucesso variável.

Presumivelmente por causa da pressão seletiva na defesa

contra a predação, pequenos roedores têm uma média inata

a espaços expostos e bem iluminados. Além disso, os ratos também são

uma espécie naturalmente forrageira, exploratória e exploradora

tarefas baseadas em ação exploram as tendências conflitantes para

abordagem versus evitar uma área potencialmente perigosa.

A área aversiva assume diferentes formas em diferentes

testes: aberto, braços elevados (labirinto em cruz elevado), aberto,

quadrantes elevados (labirinto zero elevado), uma luz

partição / arena (teste de exploração claro / escuro, escuro / claro

teste de emergência), uma arena espelhada (câmara espelhada

teste), uma escada (teste de escada) ou a área central de um

campo aberto bem iluminado (teste de campo aberto) (ver FIG. 4 ); para

uma descrição mais completa desses testes ver REFS 28,80 . Sobre

uma sessão de teste típica, não tratada com drogas, não mutante

os ratos devem evitar essas áreas aversivas e

fer para permanecer nas zonas protegidas do aparelho por

a maior parte do período de teste (FIG. 5) . Como uma medida de 'ansi-

comportamento semelhante ao ety ', este padrão de comportamento tem

apelo ('validade facial'), dado que muitos transtornos de ansiedade

são tipificados por uma evitação generalizada de um objeto temido

ou situação TABLE 2 . O conceito de conflito entre

impulsos opostos também são uma reminiscência da psicodinâmica

teorias da ansiedade humana 81-83 .

No entanto, novamente a tentação de antro-

pomorfizar deve ser evitado. Como com o mouse

modelos de depressão, a faceta mais importante destes

tarefas como testes para avaliar o comportamento de ansiedade é

sua validade preditiva; isto é, comportamentos de evitação

são reduzidos pelo tratamento com clinicamente eficaz

ansiolíticos, embora principalmente pelo benzodiazepínico

classe de agonistas, que inclui diazepam 45 . O mesmo

lógica é estendida para a interpretação de fenotípicos

anormalidades em camundongos mutantes nestes testes: diminuiu

evasão das áreas mais ameaçadoras do aparelho

ratus (por exemplo, braços abertos de labirinto em cruz elevado)

em um camundongo mutante, em relação a um não mutante, 'selvagem-

tipo 'controle é interpretado como uma redução semelhante à ansiedade

comportamento ou um fenótipo do tipo ansiolítico. Além disso

ção, porque o comportamento de evitação pode ser aumentado

por drogas com efeitos pró-ansiedade em humanos, estes

testes também são usados para avaliar o aumento da ansiedade

fenótipos em camundongos mutantes.

Embora os testes de conflito de abordagem-prevenção

continuar a ser um pilar na avaliação da ansiedade em camundongos

comportamento relacionado 28,80 , existem grandes ressalvas associadas

com seu uso. Por um lado, porque esses testes são baseados em

a interação entre abordagem e evitação, eles fazem

não dissociar satisfatoriamente a diminuição relacionada à ansiedade

evitar o aumento da busca por novidades ou impulsos

comportamento de abordagem relacionado à atividade, já que ambos se manifestarão como

aumento do tempo gasto na área nova e aversiva. Tal

ambigüidade pode ser confusa nos casos em que um

a manipulação tem efeitos potenciais tanto na emoção quanto

busca de novidades, como em, por exemplo, avaliação fenotípica

de camundongos nocaute do receptor D 4 de dopamina , e

necessitam do uso de testes específicos de busca de novidades e

impulsividade 24 . Desempenho comportamental na exploração-

testes baseados também são fortemente dependentes de sensores sensoriais e

função motora no mouse. Quantificação de geral

medidas de atividade locomotora em um teste (por exemplo,

Figura 3 | Usando o teste de suspensão da cauda para entender o mecanismo de ação de

antidepressivos. a | Quando os ratos são pendurados de forma que não possam escapar, eles se tornam

imóvel. Antidepressivos de diversas classes reduzem o tempo de imobilização. Painéis b - e

mostram que os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (SSRIs), sertralina, fluoxetina, paroxetina

e citalopram reduzem a imobilidade em camundongos controle Dbh +/– (gene da dopamina β-hidroxilase),

que têm níveis normais de noradrenalina. No entanto, apenas o SSRI mais seletivo,

citalopram, é igualmente eficaz em camundongos Dbh - / - , que carecem de noradrenalina. Isto mostra que

muitos SSRIs requerem noradrenalina para desencadear seus efeitos comportamentais semelhantes aos dos antidepressivos 178 .

* Grupos que são diferentes de camundongos tratados com veículo, P <0,05. ‡ Grupos que são diferentes de

camundongos de controle de genótipo, P <0,05.

782 | SETEMBRO DE 2005 | VOLUME 4

www.nature.com/reviews/drugdisc

AVALIAÇÕES

Página 9

uma

distância percorrida no teste claro / escuro e entradas em

o braço fechado no labirinto em cruz elevado) ou em um

ambiente que provoca ansiedade (por exemplo, casa

gaiola) pode fornecer suporte para a interpretação de um mutante

fenótipo ou efeitos de drogas como sendo específicos para

comportamento relacionado ao ety. No entanto, mutações genéticas com

efeitos pleiotrópicos na função cerebral que prejudicam o tato

ou a acuidade visual também pode confundir o desempenho em

esses testes. Preocupações sobre a especificidade de uma ansiedade

fenótipo relacionado pode ser parcialmente mitigado por avaliação

mento das funções sensoriais, neurológicas e motoras 26,84 .

Uma abordagem adicional é medir certas formas de

comportamento defensivo 'etológico', como escaneamento / risco

avaliação de áreas aversivas, que poderiam ser menos dependentes

na função motora. Na verdade, a avaliação de risco fornece uma

paralelo interessante com a apreensão e excessiva

vigilância encontrada em pacientes com transtornos de ansiedade 79,85

e essas medidas têm demonstrado melhorar o

sensibilidade desses testes aos tratamentos ansiolíticos 79,85 .

Uma questão mais ampla sobre a abordagem tradicional -

testes de conflito é se esses testes podem detectar novos

medicamentos ansiolíticos. Conforme discutido por Rodgers e

outros 45,86 esses testes são altamente sensíveis aos ansiosos

efeitos olíticos de benzodiazepínicos clinicamente eficazes

mas poderia ser menos preditivo dos efeitos de outras classes

de ansiolíticos como os SSRIs, que agora são os mais

tratamentos prescritos para transtornos de ansiedade. Recente

estudos têm sugerido que certa abordagem - evitação

testes de conflito (por exemplo, alimentação com supressão de novidades)

pode ser mais sensível ao tratamento com SSRIs do que

outros 58,87 , e trabalhos adicionais esclarecendo quais testes

prever habilmente as ações de uma ampla gama de clinicamente

ansiolíticos eficazes serão valiosos. O mesmo problema também

aplica-se aos testes de comportamento relacionado à depressão, de

que a validade de muitos é baseada em sua habilidade

para detectar antidepressivos conhecidos que atuam na monoamina

neurotransmissão ergica. Portanto, se uma mutação genética

ou o novo tratamento com drogas não altera o comportamento em qualquer

o teste de labirinto em cruz elevado ou o FST, isso significa

que não tem potencial ansiolítico ou antidepressivo

ações sagradas, ou que os testes não medem o 'certo'

forma de comportamento emocional? Infelizmente, não há

resposta simples para esta pergunta. Validação de um mouse

modelo comportamental com base em sua capacidade de prever

as ações de um ansiolítico ou antidepressivo existente

sozinho sempre carregará consigo o perigo de que o teste

será insensível a novas terapêuticas com diferentes

mecanismos de ação.

Abordagens alternativas para avaliar a ansiedade e

comportamento relacionado ao medo. As limitações do explora-

testes baseados em ção para reforço de comportamento semelhante à ansiedade

a necessidade de novas alternativas e pronta reconsideração

ção do uso e posterior modificação do atual

modelos menos populares. Por exemplo, baseado em punição

procedimentos de conflito em ratos têm sido usados para mais

mais de 40 anos na identificação e caracterização

ção de agentes ansiolíticos 88 . Na tarefa Geller-Seifter,

os ratos são primeiro treinados para pressionar a alavanca para obter uma recompensa alimentar

e são posteriormente punidos por fazer esses

respostas por administração de choques elétricos leves 88 .

Agentes ansiolíticos clinicamente eficazes produzem um efeito seletivo

aumento nas respostas punidas. No entanto, a necessidade de

longos períodos de treinamento (ou seja, meses) restringiu

a utilidade do modelo para o alto rendimento

triagem de agentes farmacológicos e animais mutantes

mals, e o teste não foi amplamente traduzido para

o rato. Uma versão mais prática da punição

teste de conflito foi desenvolvido por Vogel e colegas 89 :

aqui, ratos privados de água recebem uma bebida

bico que aplica um leve choque a cada 20 lambidas.

Os ansiolíticos de referência, como o diazepam, atenuam o

supressão da bebida induzida por choque 89 . Apesar,

o teste Vogel também foi usado recentemente com sucesso

em camundongos 90,91 , os ensaios baseados em tarefa e punição têm

geralmente caiu em desgraça com a crescente população

laridade das abordagens mais naturalistas, como a

testes baseados em exploração mencionados.

O teste de enterramento defensivo da sonda de choque para ansiedade-

comportamento semelhante é uma tentativa de combinar etológico

e abordagens baseadas em punições 92,93 . Esta tarefa, novamente

originalmente desenvolvido e validado em ratos, é baseado em

a observação de que roedores expostos a um eletrificado

sonda vai enterrar a sonda com serragem de gaiola, presumindo

habilmente como uma resposta inata para evitar novos contatos.

A quantidade de comportamento de enterrar pode ser quantificada

e é reduzido pelo tratamento ansiolítico 92,93 . Ao longo

linhas semelhantes, a descoberta de que os ratos espontaneamente

enterrar mármores novos colocados em sua gaiola em um

forma sensível a ansiolítica levou ao desenvolvimento

Figura 4 | Testes para avaliar as respostas de ansiedade em ratos . Medidas comumente usadas de

comportamento semelhante a ansiedade elevada inclui maior evitação de situações aversivas em

ratos manipulados em comparação com controles não manipulados. Os testes incluem evitar o

centro exposto de um romance, campo aberto brilhantemente iluminado ( a ), os braços abertos expostos do

labirinto em cruz elevado ( b ), as áreas expostas do labirinto zero elevado ( c ) ou as áreas iluminadas

área da caixa claro / escuro ( d ).

AVALIAÇÕES DA NATUREZA | DESCOBERTA DE DROGAS

VOLUME 4 | SETEMBRO DE 2005 | 783

AVALIAÇÕES

Página 10

Veículo

CDP

Veículo

‡

Tempo aberto (%)

+ / + +/– - / -

uma

Mulheres

Transportador de serotonina

Machos

GAL-tg

Transições claro escuro

do teste de enterramento de mármore 94 . Embora este último teste seja

menos facilmente confundido por anormalidades em camundongos

percepção de dor que é potencialmente causada por um gene

mutação ou tratamento medicamentoso em vez de baseado em choque

tarefas, tem sido menos utilizado 95,96 .

Dois outros testes naturalísticos para ratos semelhantes à ansiedade

comportamento justifica consideração. Roedores adultos ouvem

e emitir vocalizações de ultrassom (USVs) acima do

faixa de frequência audível e, curiosamente, medo e

respostas semelhantes à ansiedade foram relacionadas a certos

frequências USV acterísticas (tipicamente 20-30 kHz) 97,98 .

Em ratos, manipulações estressantes / que provocam ansiedade,

como choque inescapável no pé, sopros no ar, retirada

de drogas estimulantes e exposição a um agressivo

conspecífico ou predador, induzir tais USVs em uma

forma reversível olítica 97,98 . Conforme mostrado por Miczek e

colegas e outros, separação do jovem rato

filhotes (entre 1 e 21 dias de idade) de sua mãe

também evoca USVs (embora em uma faixa superior de> 35 kHz

intervalo), e este comportamento tem sido usado para medir

respostas semelhantes à ansiedade em camundongos mutantes 99, não obstante-

tendo o devido cuidado sobre sua possível relevância para humanos

processamento afetivo 100,101 . Outra resposta inata de

ratos que tem aplicabilidade potencial como um quantificável

ensaio para fenótipos relacionados à ansiedade é o aumento de

temperatura corporal central e excitação autônoma após

exposição ao estresse. Métodos foram bem sucedidos

desenvolvido para avaliar as respostas autonômicas ao medo

e estímulos provocadores de ansiedade usando radiotelemetria

como um novo meio para fenotipar camundongos mutantes 102,103 .

A hipertermia induzida por estresse (SIH) é menos tecnicamente

modelo exigente que quantifica o grau de hiper-

termia induzida por um estresse leve agudo (por exemplo,

inserção retal da sonda de temperatura) 102 . O grau de

SIH é atenuado por ansiolíticos e fornece um simples

leitura da reatividade autonômica ao estresse no mutante

ratos 33,102,104 . O teste SIH evita confundir

efeitos sedativos ou estimulantes, embora sejam inadequados

para avaliar drogas ou mutações que afetam

processos cardiovasculares ou termorregulatórios.

Cada teste para comportamento semelhante à ansiedade vem com

sincrasias e limitações e nenhum teste fornece o

modelo ideal de ansiedade. Portanto, demonstrando que um

mutação genética ou tratamento medicamentoso produz comportamento

alterações em uma bateria de testes que compreende vários

tarefas forneceriam um forte suporte para um verdadeiro positivo

fenótipo relacionado à ansiedade. Uma linha mutante que tinha um

fenótipo semelhante à ansiedade que se manifestou no índice de testes

ansiedade crescente de um aumento na medida de saída (para

exemplo, mais choques e maior excitação autônoma),

bem como testes em que a ansiedade é inferida a partir do

supressão de comportamento (por exemplo, menos exploração

de um ambiente ameaçador), representaria um par-

um caso particularmente forte. A eficácia de uma bateria de teste

abordagem é ainda defendida por evidências de que mesmo

entre os ratos baseados em exploração aparentemente semelhantes

tarefas, existem diferenças qualitativas entre os testes,

com cada teste medindo sobreposição, mas parcialmente

formas distintas de comportamento relacionado à ansiedade 34,105-109 .

A possibilidade de que tais diferenças entre o mouse

testes de comportamento semelhante à ansiedade podem, até certo ponto,

diferenças clínicas paralelas entre a ansiedade humana

subdistribuições é intrigante, mas ainda muito especulativo.

Neste contexto, tem havido tentativas de desenvolver

tarefas de roedores que modelam um transtorno de ansiedade específico.

O transtorno do pânico é particularmente sensível a tais esforços

porque é diagnosticamente distinto de outros distúrbios

- “a ansiedade característica de um Ataque de Pânico

pode ser diferenciada da ansiedade generalizada por sua

natureza discreta, quase paroxística e sua natureza

maior gravidade ” 9 . Esta distinção tem fortes ecos

no trabalho seminal de Blanchard e Blanchardon o

comportamento defensivo natural de roedores que descreve

diferenças entre comportamentos de 'ansiedade' e 'medo'.

Em sua conceituação, os comportamentos de medo ocorrem em

resposta a ameaças explícitas e iminentes e geralmente são

de curta duração, evocando fuga e evitação intensas

da ameaça, enquanto, em contraste, as respostas de ansiedade

ocorrem em resposta a menos explícita, mais generalizada

ameaças e manter a preparação aumentando a excitação

e avaliação de risco. Nesta base, Blanchard, Griebel

e Blanchard 85 desenvolveu o teste de defesa do mouse

bateria, na qual relacionados ao medo (vôo, congelamento, defensiva

ameaça e ataque) e relacionados à ansiedade (avaliação de risco)

os comportamentos TABLE 3 são medidos após a exposição a um

predador natural (rato). Curiosamente, a reação de vôo

é atenuado ou exagerado por agentes farmacológicos

que reduzem ou promovem ataques de pânico, respectivamente, em

humanos. Outras abordagens para estudar o tipo de pânico

respostas em ratos ainda não foram amplamente aplicadas

para o mouse. Estes incluem estimulação elétrica de

região cerebral cinza periaquedutal 95 , administração de

agentes panicogênicos, como lactato de sódio ou col

cistocinina 110.111 , e exposição a predadores (raposa, gato e

rato) ou odor de predador.

Estudos cognitivos de ansiedade e depressão

Permanece um potencial considerável para o desenvolvimento

novas abordagens para modelar ansiedade e depressão

Em ratos. Um caminho promissor para pesquisas futuras

envolve modelar os sintomas cognitivos desses

Figura 5 | Usando o labirinto em cruz elevado e o teste de exploração claro / escuro para avaliar

comportamento relacionado à ansiedade em camundongos geneticamente modificados. a | Fenótipo semelhante a ansiedade de

camundongos deficientes no transportador do receptor de serotonina no labirinto em cruz elevado, conforme indicado por

porcentagem reduzida de tempo gasto nos braços expostos abertos do aparelho de teste. b | Ansiolítico-

como os efeitos do clordiazepóxido (CDP) no controle do tipo selvagem (WT) e na galanina-

superexpressão de camundongos transgênicos (Gal-tg) na exploração claro / escuro, conforme indicado por um

aumento no número de transições claro / escuro 179 . * Grupos que são diferentes do genótipo

camundongos controle, P <0,05. ‡ Grupos que são diferentes de camundongos tratados com veículo, P <0,05.

784 | SETEMBRO DE 2005 | VOLUME 4

www.nature.com/reviews/drugdisc

AVALIAÇÕES

Página 11

condições. Como afirmado anteriormente, o córtex do roedor é muito

mais primitivo do que o equivalente humano e claramente

não se pode esperar todos os aspectos do processamento cognitivo

estar presente em camundongos. No entanto, os roedores podem per-

formam funções cognitivas sofisticadas que estão em parte

mediado pela estrutura cortical e pode ser poderosamente

aplicada ao estudo dos transtornos psiquiátricos 112 .

Embora os pacientes deprimidos mostrem pronunciada

déficits cognitivos, como planejamento prejudicado e

função executiva e uma mudança na atenção para

estímulos negativos 113 , tem havido relativamente pouco

esforço de pesquisa direcionado à modelagem cognitiva

comportamentos pertinentes à depressão em camundongos.

Perturbações cognitivas, como má avaliação e

excesso de atenção a estímulos ameaçadores, também são vistos em

transtorno do pânico, transtorno de ansiedade generalizada e foto

viés, enquanto as memórias traumáticas são uma característica fundamental da

transtorno de estresse pós-traumático 9.114 . Até agora, modelos para

estudar cognição emocional em roedores tem sido

com base em certos conceitos bem estabelecidos, como

Condicionamento de medo pavloviano 115-117 baseado no clássico

trabalho de Pavlov 118 . Este modelo mede o medo relacionado

comportamentos que são induzidos pela exposição a uma

estímulo extremamente inócuo (por exemplo, tom auditivo)

que foi associado, por meio de pares repetidos,

com um estímulo inatamente aversivo (por exemplo, pé

choque). A evolução favoreceu esta forma de aprendizagem como

um meio de verificar rapidamente qual ambiente

estímulos sinalizam perigo, e é um componente essencial

de muitos sistemas de comportamento defensivo de mamíferos 115 .

No laboratório, o grau de medo condicionado pode

ser prontamente quantificado por meio de vários comportamentos, como

como congelamento, susto, taquicardia, sepultamento defensivo e

USV 115-117.119 . Distúrbios no sono também recentemente

demonstrou ser uma leitura sensível da condição de medo

em ratos 120.121 e camundongos 122 , o que é interessante, dado

que a disfunção do sono é um critério diagnóstico para

certos transtornos de ansiedade 9 .

Aversão ao sabor condicionada (CTA) é outra contra

fenômeno de aprendizagem limitada em que o sujeito

aprende a associar um novo sabor com visceral retardado

mal-estar, como o induzido pelo cloreto de lítio 123 .

Animais reduzem o consumo de alimentos aromatizados

associado a esta resposta aversiva, e / ou mostrar um

preferência por outros gostos. O CTA se desenvolve rapidamente, frequentemente

após uma única tentativa de condicionamento e como outros medos

modelos de condicionamento são dependentes da amígdala, com um

circuito neural que é evolutivamente preservado em

muitas espécies. Os investigadores começaram recentemente a explorar

ção da relação entre CTA e ansiedade 124,125 .

As tarefas de condicionamento do medo pavlovianas foram mais

amplamente utilizado na neurociência para estudar o sistema neural

base de aprendizagem e memória, ao invés de emoção

per se . No entanto, esta pesquisa gerou um

grande corpus de dados indicando que o medo condicionado

comportamento recruta os mesmos circuitos neurais implicados

na ansiedade e depressão humanas, incluindo a amy-

gdala, hipocampo e córtex pré-frontal 126 . Mais longe

modificação desses modelos pode fornecer

percepções sobre o papel desses sistemas no patho

fisiologia da doença afetiva. Por exemplo, mens-

respostas emocionais condicionadas a estímulos que

são representações parciais e incompletas dos eruditos

estímulo (por exemplo, um tom auditivo de diferentes fre-

frequência ao tom condicionado) poderia fornecer um meio

para avaliar as respostas a ameaças parciais ou ambíguas

dicas. Esta abordagem modificada pode ter importantes

relevância clínica dada a reatividade anormalmente alta

de indivíduos com transtornos de ansiedade, como

transtorno de estresse traumático, a ameaça generalizada

pistas que evocam inadequadamente memórias de estímulos

previamente associado a eventos traumáticos 127-129 . Esta

abordagem já foi usada com sucesso nos últimos

estudos de ratos mutantes e mais pesquisas ao longo destes

linhas é garantido 130 . Falha em extinguir o medo aprendido

respostas é outra característica importante do pós-traumático

transtorno de estresse, fobias e outros transtornos de ansiedade

que é prontamente estudado, mas ainda subutilizado, em geneti-

camundongos modificados especificamente 131,132 . Uma descoberta que apóia o

forte potencial de extinção do medo como uma tradução

modelo de ansiedade é que as drogas que facilitam a extinção

aprendizagem em ratos também promove a extinção de

fobias em uma população clínica 133,134 . De forma geral,

maior ênfase no estudo dos aspectos cognitivos de

comportamento emocional, especialmente quando incorporado

em estudos usando alguns dos testes bem estabelecidos de

comportamento semelhante ao da ansiedade descrito acima, pode fazer um

contribuição considerável para a pesquisa neste campo.

Cuidado com os ratos

Embora a pesquisa com ratos tenha fornecido algumas

avanços neste campo de pesquisa, existem, como com qualquer

ferramenta de pesquisa, algumas advertências importantes associadas com

seu uso. Anormalidades na ansiedade e depressão

comportamentos relacionados são alguns dos mais comumente

relataram fenótipos comportamentais em camundongos mutantes.

Tabela 3 | Modelando medo e ansiedade

Desordem Natureza da ameaça

Resposta evocada

Clínico

manifestações

Como pode ser modelado

Ansiedade

Potencial,

ambíguo, distante

De longa duração/

sustentado. Hyper-

excitação e

aumento cognitivo

avaliação de risco

Generalizado

transtorno de ansiedade

(agorafobia)

Testes baseados na abordagem - evitar conflito

(por exemplo, labirinto em cruz elevado).

Exposição a pistas ambíguas / parciais

associado ao medo

Medo

Explícito, proximal-

iminente,

inequívoco

De curta duração / fásico.

Motivação intensa para

evitar e escapar

Ataque de pânico

(fobia específica)

Exposição ao predador (por exemplo,

bateria de teste de defesa do mouse). Exposição

para pistas explícitas associadas ao medo

AVALIAÇÕES DA NATUREZA | DESCOBERTA DE DROGAS

VOLUME 4 | SETEMBRO DE 2005 | 785

AVALIAÇÕES

Página 12

GENES FLANKING

Sequências de DNA em ambos os lados

de uma mutação genética direcionada que

derivar do embrionário

cepa de camundongo doador e poderia

contêm genes estranhos ao hospedeiro

rato que influencia espúriamente

o fenótipo comportamental de

O hospedeiro.

CONGÊNICO

Uma linha mutante gerada

de retrocruzamentos repetidos

a uma linhagem consanguínea por dez

gerações ou mais.

PELE GALVÂNICA

RESPOSTAS DE CONDUTÂNCIA

Uma medida de eletricidade

resistência usada como um marcador para

mudanças na excitação emocional.

Conforme discutido, muitos dos testes usados para medir esses

comportamentos são fáceis de construir, conceitualmente atraentes

e requerem um treinamento relativamente mínimo (de mouse ou

experimentador). No entanto, precisamente porque muitos testes de

este tipo mede comportamentos espontâneos, eles podem

ser relativamente sensível a variações no procedimento de teste e

meio Ambiente. Na verdade, sabe-se que a atividade de

ratos em testes de comportamentos relacionados a emoções podem ser

influenciada por uma série de procedimentos e organismos

variáveis específicas, como idade, sexo e condições de habitação

dições 16,26,135,136 . Infelizmente, é difícil determinar

quais variáveis são cruciais e o grau em que

eles afetarão de forma confiável, como ansiedade e depressão

comportamentos. Estudos de Crabbe, Wahlsten, Dudek e

colegas mostraram de forma convincente que mesmo osten-

variações sutilmente sutis no ambiente de laboratório e

procedimento de teste pode alterar o comportamento relacionado à ansiedade do rato

iours 136.137 . Também há evidências de que testes repetidos

em vários testes de comportamento semelhante à ansiedade marcadamente

altera os comportamentos de base e a sensibilidade ansiolítica em

ratos normais 138 . Da mesma forma, em alguns estudos, foi

observaram que a exposição repetida ao FST do mouse

altera significativamente o comportamento relacionado à depressão em sub

exposições sequentes ao teste 139 . Um problema relacionado é o

efeitos potenciais do teste de ratos mutantes em uma bateria de

ensaios comportamentais. Dado o custo e esforço necessários para

gerar um número suficiente de camundongos mutantes e prop-

controles correspondentemente correspondentes para estudos comportamentais, adicionado

à necessidade de replicação de descobertas em diferentes

testes, muitas vezes é prudente testar a mesma coorte de camundongos

em vários testes para avaliar o comportamento relacionado à emoção

iours. Paylor e colegas recentemente forneceram

informações úteis sobre como os testes específicos são diferentes

parcialmente influenciado pelo histórico de teste anterior 140 . Para estes

razões, é essencial considerar o pedido de teste com cuidado

e o potencial da experiência anterior para influenciar,

possivelmente de uma forma dependente do genótipo, comportamental

fenótipos em testes de ansiedade e depressão

comportamentos. Além disso, dado o potencial para inter

variações laboratoriais para afetar o resultado do mutante

estudos, uma recomendação mais geral é perceber

que métodos 'padronizados' não podem ser simplesmente decodificados

da seção de métodos de um artigo publicado para o

uso eficaz em seu próprio laboratório sem

validação interna 141 .

Existem diferenças consideráveis no tipo de ansiedade

e comportamentos relacionados à depressão em toda a comunidade

cepas de camundongos comumente usadas 142–145 . Alguns dos mais

resultados amplamente divulgados que emergem desses estudos

isso é que certas cepas, como sub-cepas BALB / c,

aumentaram a sensibilidade ao estresse e demônios

estrate exagerado relacionado à ansiedade e à depressão

comportamentos 142–145 . Nesta base, alguns postularam

que a cepa BALB / c pode ser uma cepa relevante em

que modelar ansiedade patológica 80 . Um prático

conseqüência dessas diferenças é que a tensão, e

portanto, o fundo genético, no qual um mutante

ção é retrocruzada pode afetar a detecção de uma

fenótipo semelhante a ety ou relacionado à depressão em um mutante

rato. O background genético pode exercer efeitos sobre um

fenótipo mutante de várias maneiras: fornecendo um inap-

nível de linha de base adequado de comportamento no controle do tipo selvagem

animais; através da contribuição indesejada de FLANKING

GENES derivados da cepa doadora de células-tronco embrionárias;

ou de complexas interações funcionais entre o

mutação e genes de fundo 146 . Portanto, cuidado

consideração deve ser dada à escolha de

tensão de solo para estudos de ansiedade e depressão e,

idealmente, a mutação deve ser retrocruzada em um ou

mais experiências CONGÊNICAS 146 .

Do lado positivo, as diferenças de linhagem do mouse

fornecem um recurso principal para o estudo da genética

fatores subjacentes à ansiedade e à depressão

comportamentos. Por exemplo, o BALB / cJ e DBA / 2J

cepas carregam um alelo mutante para os soros específicos do cérebro

enzima sintetizadora de tonina triptofano hidroxilase 2

( Tph2 ), o que resulta em um cérebro consideravelmente mais baixo

concentração de serotonina nestas cepas comparadas

com as cepas C57BL / 6J e 129X1 / SvJ que não

carregam a mutação 147 . Esta diferença genética poderia

contribuir para as diferenças na ansiedade e depressão

comportamentos relacionados entre essas cepas 145 , que é

um achado intrigante dado um relatório preliminar que

o ortólogo humano deste alelo está associado com

aumento do risco de depressão 148 .

Caixa 1 | Modelagem das origens da ansiedade e depressão no início da vida

Há muito se acredita que a experiência de eventos estressantes durante a infância pode contribuir

à fisiopatologia dos distúrbios emocionais, e pesquisas recentes sugerem quão cedo

traumas de vida e negligência exercem uma influência profunda e abrangente no risco de

depressão e transtornos de ansiedade 168 . Na verdade, parece que o trauma do início da vida pode não

só aumentam o risco para esses distúrbios na idade adulta, mas também podem precipitar a doença

início, aumenta a comorbidade entre os distúrbios e altera a eficácia dos tratamentos para

essas condições 168 . No entanto, embora haja evidências de que fatores genéticos também exercem

uma profunda influência no risco para esses distúrbios, a interação entre os genes e os primeiros

o estresse da vida é mal compreendido. Em ratos, a separação materna pós-natal pode

produzem aumentos duradouros no comportamento emocional e na reatividade ao estressor, juntamente com

alterações nos sistemas de neurotransmissores que estão implicados na emocionalidade, incluindo

fator de liberação de corticotropina, serotonina, noradrenalina e glutamato 169 . De importância,

Meaney e colegas, entre outros, mostraram que os filhotes criados em condições

de cuidados maternos relativamente pobres, ou sujeitos à separação materna, desenvolvem vários

anormalidades comportamentais e neuroquímicas que são relevantes para a ansiedade e

depressão 169 . Isso aumenta a possibilidade de gerar modelos de camundongos de pós-natal

estresse, que é uma via de pesquisa especialmente atraente, dada a capacidade de

estudar as interações entre um gene específico e o ambiente da infância em

ratos 170–172 . Por exemplo, diferenças genéticas entre linhagens de camundongos consanguíneos foram

explorado para estudar como o comportamento materno afeta o desenvolvimento emocional usando

técnicas como promoção cruzada e geração de híbridos inter- linhagens 170,171 .

No entanto, ainda há uma escassez de pesquisas nesta área e uma necessidade premente de

identificar modelos confiáveis de camundongos de estresse no início da vida.

Estudos com ratos começaram a fornecer informações importantes sobre como o cérebro

sistemas que medeiam o comportamento emocional se desenvolvem durante a infância. Recentemente, Hen,

Gross e colegas descobriram que ratos mutantes projetados para serem deficientes em uma chave

subtipo de receptor de serotonina (5-hidroxitriptamina (5-HT) 1A ) durante o período pós-natal

desenvolvimento, mas não na idade adulta, produziu anormalidades permanentes no tipo de ansiedade

comportamento 173 . Esta descoberta está de acordo com uma literatura mais ampla que usa transgênicos em camundongos

e nocautes que apóiam um papel fundamental para o sistema de serotonina na orquestração do

formação de circuitos neurais mediando emoção 173-176 . A implicação mais ampla de tal

trabalho é que os modelos de mouse podem fornecer uma visão sobre como a perturbação do

desenvolver o cérebro por estresse, drogas ou variação genética que ocorre naturalmente pode afetar

risco posterior de depressão e transtornos de ansiedade.

786 | SETEMBRO DE 2005 | VOLUME 4

www.nature.com/reviews/drugdisc

AVALIAÇÕES

Página 13

Perspectiva - de Castalia à clínica

Fatores hereditários contribuem substancialmente para o risco

de desenvolver depressão e transtornos de ansiedade 149 . Como

com outras doenças psiquiátricas, esses transtornos são

geneticamente complexo; ou seja, eles são influenciados por

múltiplas variantes de genes, cada uma das quais pode ser simplista

pensado como conferindo suscetibilidade relativa ou

resiliência 150,151 . Além disso, está se tornando cada vez mais

claro que esses distúrbios surgem de uma combinação de

fatores ambientais e genéticos, que interagem em

uma maneira altamente complexa de afetar o risco 150,152,153  CAIXA 1 .

Não surpreendentemente, medo e comportamentos semelhantes à ansiedade

em camundongos também parecem ser poligênicos e epistáticos em

natureza 109.154 . Portanto, estudos em camundongos mutantes não são

vai descobrir o 'gene para ansiedade' ou o 'gene

para a depressão '. Mais realista, o comportamento do mouse

a pesquisa pode fornecer sistemas de modelo válidos para explorar

o papel de um determinado gene nas vias moleculares que

influenciam os comportamentos relacionados à depressão e à ansiedade.

No entanto, embora os ratos mutantes sejam frequentemente discutidos

como 'modelos genéticos', eles são raramente usados na realidade

para modelar diretamente o papel de um gene candidato humano

variante na depressão ou ansiedade 155 . Em vez disso, geneticamente

animais modificados têm sido amplamente usados como um meio

para estudar as consequências de alterar um gene específico

produto da mesma forma que um produto altamente seletivo

agente farmacológico ativaria ou antagonizaria

a função de uma proteína, como um receptor.

Isso não quer dizer que essa abordagem seja inválida.

Na verdade, como observado anteriormente, os ratos mutantes são extremamente

valioso quando dissecação do papel funcional

de uma molécula não pode ser abordada usando mais

estratégias tradicionais - por exemplo, quando far-

compostos macológicos não estão disponíveis ou têm

baixa seletividade para um determinado subtipo de receptor.

No entanto, como frequentemente apontado, CONSTITUTIVO

A MUTAÇÃO de um gene levanta preocupações sobre o potencial

para a indução de alterações de desenvolvimento que

mascarar a função normal de uma molécula ou outra

sábio modificar os sistemas neurais que servem à emoção.

Em retrospectiva, a extensão dessas adaptações não é

surpreendente dada a considerável plasticidade do

cérebro, especialmente durante o desenvolvimento. Mesmo assim,

tais efeitos de nocaute podem ofuscar o

ligação causal entre molécula e comportamento, e

agora é amplamente aceito que os anormais relacionados à emoção

malidades em camundongos mutantes devem ser interpretadas cuidadosamente

com esta advertência em mente.

Felizmente, existem várias técnicas emergentes

que pode ajudar a mitigar o problema de compensação

em camundongos mutantes. Uma abordagem poderosa é restringir

mutação de um gene para regiões cerebrais ou células específicas

tipos. A indução de tais mutações "condicionais" pode

também ser retido até após o desenvolvimento para

limitar o potencial para mudanças adaptativas. Altamente prom-

alternativas para a estratégia de mutação genética são

também sendo realizado, incluindo interferência de RNA 156-158 .

Mesmo com esses avanços importantes, comportamentais

pesquisa usando o mouse não oferece uma panacéia para

Desenvolvimento de drogas. Modelos de mouse são mais eficazes

quando usado em conjunto com outras técnicas para

gerar linhas convergentes de evidências sobre o

papel de uma molécula na mediação de vias neurais

emoção.

Neste contexto, considerando que a MEDICINA TRADICIONAL em

pesquisas básicas e esforços de descoberta de drogas precisam

modelos animais válidos de doenças humanas, esta abordagem

é uma ponte de mão dupla. A pesquisa pré-clínica deve informar

ensaios clínicos, mas o inverso também é essencial 159 .

O desenvolvimento de ferramentas de pesquisa clínica que são

informado por, e pode ser paralelo em vez de especificamente

recapitule, modelos de rato de ansiedade e depressão

pode muito bem ser o caminho mais frutífero para a compreensão

essas doenças  CAIXA 2 . Uma abordagem semelhante foi

usado por Robbins, Sahakian e colegas para avaliar

disfunção cognitiva em transtornos neuropsiquiátricos,

como esquizofrenia e doença de Huntington, com

sucesso considerável 160 .

Uma área de pesquisa na qual a pesquisa clínica

atualmente supera a pesquisa de laboratório está no

campo da imagem cerebral não invasiva. Tem

foi uma explosão recente de dados no circuito neural

cuits subjacentes à ansiedade ou transtornos do humor de

o campo da neuroimagem psiquiátrica 161,162 . Estes

TAREFA DE DETECÇÃO DE SINAL

Mede se um assunto

percebe um ambíguo

estímulo como sendo semelhante

para um emocionalmente carregado

estímulo alvo.

MUTAÇÃO CONSTITUTIVA

Uma mutação direcionada que

impede a transcrição de um

gene de interesse em todo

desenvolvimento e idade adulta

em todas as células onde está

normalmente expressa.

MEDICINA TRADUZIDA

O teste do romance

estratégias terapêuticas (em

humanos) que foram desenvolvidos

através do laboratório básico

experimentação. Observações

retirado da beira do leito para o

banco também constitui

medicina translacional.

Caixa 2 | Encontrado na tradução? Do mouse para o homem para o mouse

Uma das esperanças da pesquisa translacional moderna é que a primeira prova de conceito

ensaios clínicos para a eficácia do medicamento podem ser realizados em subpopulações clínicas definidas ou

em voluntários saudáveis após manipulações experimentais. Tipo ansiedade aguda

sintomatologia pode ser provocada em humanos de uma forma mensurável por produtos químicos

( inalação de lactato, colecistocinina, cafeína, pentilenotetrazol, ioimbina e CO 2 )

ou meios psicológicos (imagens ou situações aversivas e falar em público forçado).

O comportamento de ansiedade em roedores pode ser induzido pelo uso de alguns destes

manipulações. Por exemplo, Shekhar e colegas desenvolveram um modelo de pânico em

quais ratos são primeiro tratados com inibidores da síntese de GABA (ácido γ-aminobutírico)

no hipotálamo medial dorsal e então infundido com lactato 110 . Isso produz

mudanças comportamentais, como fuga e mudanças fisiológicas, incluindo

alterações cardiovasculares e respiratórias, que se assemelham às características do pânico em humanos.

O condicionamento do medo pavloviano é um comportamento altamente conservado que fornece outro

abordagem valiosa para a pesquisa translacional. Modelos de condicionamento, como medo

o susto potenciado foi usado com sucesso para delinear o circuito do medo em roedores

e estão cada vez mais sendo utilizados em estudos humanos usando leituras de condicionamento

como o GALVANIC SKIN CONDUCTANCE RESPONSE 164,165 . Curiosamente, dado que a maioria

modelos de roedores são testes de abordagem-prevenção de conflitos baseados em exploração, sem humanos

modelo com construtos baseados em tais conflitos. Logístico

dificuldades em colocar assuntos em novas situações aversivas pode ser uma razão para o

falta de desenvolvimento neste campo. No entanto, o recente surgimento da realidade virtual

situações experimentais baseadas podem tornar este um caminho interessante para o futuro

pesquisa 133,166 .

A avaliação da anedonia é uma área que oferece a possibilidade de identificação confiável

leituras de 'depressão' comuns a roedores e humanos 19,30,159 . Anedonia pode ser

facilmente monitorado em camundongos (por exemplo, usando autoestimulação intracraniana) como um

resposta alterada para estímulos apetitivos 19,159 . Recentemente, Pizzagalli e colegas usaram um

TAREFA DE DETECÇÃO DE SINAL para avaliar estímulos reforçados diferencialmente e descobriu que

pacientes deprimidos não exibiam um viés normal para estímulos associados a

reforço (estímulos recompensadores) 167 . Deve ser possível conceber análogos

experimentos em camundongos. Da mesma forma, fenômenos sintomatológicos discretos encontrados em

depressão (endofenótipos), como distúrbios do sono, também são facilmente mensuráveis

em roedores (ver REFS 16,20 para revisões). Além de mudanças comportamentais, existem

várias alterações fisiológicas e neuroquímicas específicas na depressão que deveriam

ser passível de investigação translacional adicional (ver REFS 16,20 para revisões).

AVALIAÇÕES DA NATUREZA | DESCOBERTA DE DROGAS

VOLUME 4 | SETEMBRO DE 2005 | 787

AVALIAÇÕES

Página 14

os resultados devem servir para informar os estudos de laboratório

usando modelos de mouse e assim facilitar o teste de

hipóteses experimentais que não são viáveis em

estudos em humanos, incluindo a influência da genética

manipulações sobre a função desses circuitos e

os comportamentos emocionais que eles mediam.

Em sua revelação de acusações à indústria farmacêutica moderna

pesquisa 163 , o falecido David Horrobin argumentou que o

campo assemelhava-se ao 'Jogo de contas de vidro' descrito por

o Prêmio Nobel Herman Hesse em seu romance final.

Os habitantes acadêmicos da cidade fictícia de

Castalia dedicam suas vidas a conceber e resolver

ing Glass Bead Games que, embora intelectualmente

exigentes, têm pouca relevância para as necessidades práticas

do mundo exterior. O desafio para espécies cruzadas

a pesquisa translacional em psiquiatria é para o sucesso

casar totalmente o acadêmico e o prosaico para melhor

compreender as bases biológicas da doença mental

e, em última análise, tratá-lo com eficácia. Dado seu único

pontos fortes como um sistema experimental para estudar

genética, neurobiologia e comportamento, modelos de camundongos

são fundamentais para enfrentar esse desafio.

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comportamento relacionado à depressão.

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Exemplo interessante de como o comportamento do mouse pode ser

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para a depressão. Os materiais complementares incluem

arquivos de filme de algumas das tarefas usadas para avaliar

comportamento relacionado à depressão e ansiedade em camundongos.

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AVALIAÇÕES DA NATUREZA | DESCOBERTA DE DROGAS

VOLUME 4 | SETEMBRO DE 2005 | 789

AVALIAÇÕES

Página 16

140. McIlwain, KL, Merriweather, MY, Yuva-Paylor, LA &

Paylor, R. O uso de baterias de teste comportamental: efeitos de

histórico de treinamento. Physiol. Behav. 73 , 705-717 (2001).

141. Wahlsten, D., Rustay, NR, Metten, P. & Crabbe, JC

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132–136 (2003).

142. Anisman, H., Hayley, S., Kelly, O., Borowski, T. & Merali, Z.

Efeitos estressores psicogênicos, neurogênicos e sistêmicos

na corticosterona plasmática e comportamento: cepa de camundongo

resultados dependentes. Behav. Neurosci. 115 , 443-454

(2001).

143. Shanks, N. & Anisman, H. Strain-specific effects of

antidepressivos em déficits de escape induzidos por

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144. Griebel, G., Belzung, C., Perrault, G. & Sanger, DJ

Diferenças nos comportamentos relacionados à ansiedade e na sensibilidade

ao diazepam em cepas consanguíneas e não consanguíneas de camundongos.

Psychopharmacology (Berl.) 148 , 164-170 (2000).

145. Lucki, I., Dalvi, A. & Mayorga, AJ Sensitivity to the effects

de antidepressivos farmacologicamente seletivos em diferentes

linhagens de camundongos. Psychopharmacology (Berl.) 155 , 315-322

(2001).

As referências 143–145 descrevem os

diferenças em relação à ansiedade e depressão

comportamentos encontrados entre diferentes linhagens de camundongos.

146. Holmes, A. & Cryan, JF em Transgenic and Knockout

Models of Neuropsychiatric Disorders (eds Fisch, G. &

Flint, J.) (Humana Press, Totowa, na imprensa).

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148. Zhang, X. et al . Mutação de perda de função em triptofano

hidroxilase-2 identificada na depressão maior unipolar.

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atualizar. Arco. Gen. Psychiatry 58 , 1005–1014 (2001).

150. Caspi, A. et al . Influência do estresse da vida na depressão:

moderação por um polimorfismo no gene 5-HTT .

Science 301 , 386–389 (2003).

Estudo altamente influente, mostrando a influência de um

polimorfismo no gene transportador de serotonina em

risco de depressão em humanos com fortes paralelos

às descobertas de estudos usando camundongos mutantes de gene,

que são descritos na referência 155.

151. McGuffin, P., Riley, B. & Plomin, R. Genomics and

comportamento. Em direção à genômica comportamental. Science 291 ,

1232–1249 (2001).

152. Holmes, A. & Hariri, AR The serotonin transportador

polimorfismo ligado ao gene e emocionalidade negativa:

colocar efeitos de um único gene no contexto da genética

fundo e ambiente. Genes Brain Behav. 2 ,

332–335 (2003).

153. Rutter, M. & Silberg, J. Gene-environment interplay in

relação com distúrbios emocionais e comportamentais. Annu.

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cepas de substituição cromossômica de camundongos. Science 304 ,

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155. Holmes, A., Murphy, DL & Crawley, JN Abnormal

fenótipos comportamentais de nocaute do transportador de serotonina

ratos: paralelos com a ansiedade e depressão humanas. Biol.

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transportador de serotonina no cérebro de camundongo adulto. Mol.

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157. Thakker, DR et al . Neuroquímica e comportamental

consequências do knockdown generalizado de genes no

cérebro de camundongo adulto usando interferência de RNA não viral.

Proc. Natl Acad. Sci. USA 101 , 17270–17275 (2004).

Há uma aplicação crescente de novas abordagens para

manipulando experimentalmente a função do gene

produtos para estudar as emoções dos ratos

comportamentos, como a interferência de RNA não viral

técnica descrita nas referências 156 e 157.

158. Hommel, JD, Sears, RM, Georgescu, D.,

Simmons, DL & DiLeone, RJ Local gene knockdown

no cérebro usando interferência de RNA mediada por vírus. Natureza

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ratos. Nature Neurosci. 6 , 445–446 (2003).

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desenvolvimento para estabelecer um comportamento normal de ansiedade em

o adulto. Nature 416 , 396-400 (2002).

As referências 172 e 173 descrevem dois excelentes

exemplos do poder dos modelos de mouse para estudar

influências ambientais e genéticas no

desenvolvimento dos circuitos neurais que servem

comportamento emocional.

174. Gaspar, P., Cases, O. & Maroteaux, L. The developmental

papel da serotonina: novidades da genética molecular de camundongos.

Nature Rev. Neurosci. 4 , 1002–1012 (2003).

175. Esaki, T. et al . Perturbação do desenvolvimento da serotonina

função transportadora prejudica as respostas cerebrais ao bigode

estimulação em ratos. Proc. Natl Acad. Sci. USA 102 ,

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176. Hendricks, TJ et al . O gene ETS Pet-1 desempenha um papel crítico na

Desenvolvimento de neurônios 5-HT e é necessário para normal

comportamento agressivo e semelhante a ansiedade. Neuron 37 , 233-247

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177. Mombereau, C. et al. Ansiedade e depressão alteradas

comportamento relacionado em camundongos sem receptor GABA (B) 2

subunidades. Neuroreport 16 , 307–310 (2005).

178. Cryan, JF et al. Ratos com deficiência de norepinefrina carecem

respostas a medicamentos antidepressivos, incluindo

inibidores da recaptação da serotonina. Proc. Natl Acad. Sci. EUA

101 , 8186–8191 (2004).

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fenótipo em camundongos transgênicos com superexpressão de galanina.

J. Mol. Neurosci. 18 , 151–165 (2002).

180. Mombereau, C. et al. Genético e farmacológico

evidência de um papel para os receptores GABA (B) na modulação

de comportamento semelhante ao de ansiedade e antidepressivo.

Neuropsychopharmacology 29 , 1050–1062 (2004).

Reconhecimentos

O JFC é financiado por uma bolsa do National Institutes of Mental

Saúde / Instituto Nacional de Abuso de Drogas. AH é apoiado pelo

Instituto Nacional de Abuso de Álcool e Alcoolismo intramural

programa de pesquisa e pela National Alliance for Research

sobre Esquizofrenia e Depressão.

Declaração de interesses concorrentes

Os autores declaram interesses financeiros concorrentes : veja a versão web

para detalhes.

Links online

OUTRAS INFORMAÇÕES

Projeto de genética do comportamento AAAS:

http://www.aaas.org/spp/bgenes/publications.shtml

Mouse Ensembl:

http://www.ensembl.org/Mus_musculus/index.html

Clínica Alemã do Rato: http://www.mouseclinic.de

Recursos do genoma do rato:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/genome/guide/mouse/index.html

Instituto Nacional de Saúde Mental:

http://www.nimh.nih.gov/publicat/anxiety.cfm

RDS: http://www.rds-online.org.uk

Tennessee Mouse Genome Consortium: http://tnmouse.org

Institutos Transnacionais de Iniciativa de Saúde, Neuromice:

http://www.neuromice.org

O acesso para esta caixa interativa de link online é grátis.

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